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1,5,6,7-四氢-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮盐酸盐

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1,5,6,7-四氢-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮盐酸盐

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CAS No. 942425-68-5

分子式 C12H12ClN3O

分子量 249.7

英文名称 PHA-767491 (hydrochloride)

中文同义词 1,5,6,7-四氢-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮盐酸盐;CAS号:942425-68-5PHA-767491 HYDROCHLORIDE;PERFEMIKER]PHA-767491,99%;PHA-767491,MK2抑制剂

基本信息

产品名称

1,5,6,7-四氢-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮盐酸盐

中文同义词

1,5,6,7-四氢-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮盐酸盐,CAS号:942425-68-5PHA-767491 HYDROCHLORIDE,PERFEMIKER]PHA-767491,99%,PHA-767491,MK2抑制剂

英文名称

PHA-767491 (hydrochloride)

英文同义词

CAY-10572 HYDROCHLORIDE;2-(Pyridin-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one hydrochloride;PHA-767491A hydrochloride

CAS No.

942425-68-5

分子式

C12H12ClN3O

分子量

249.7

EINECS号

MDL NO.

MFCD11519962

MOL

942425-68-5.mol

性质

形态

结晶固体

颜色

浅黄至黄色

溶解度

DMSO:20.0(最大浓度 mg/mL);80.1(最大浓度 mM)

储存条件

Inert atmosphere,Room Temperature

用途

靶点

TargetValue Cdc7 (Cell-free assay) 10 nM CDK9 (Cell-free assay) 34 nM GSK-3β (Cell-free assay) 220 nM CDK2 (Cell-free assay) 240 nM CDK1 (Cell-free assay) 250 nM

体内研究

PHA-767491 每天处理两次，持续5天，显著抑制HL60移植瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按20 mg/kg 和30 mg/kg剂量处理，TGI分别为50% 和92%,这种效果在A2780, Mx-1, 和 HCT-116移植瘤模型和 DMBA诱导的乳腺癌中也很显著, 与Cdc7受抑制相关，随后降低Mcm2在Cdc7依赖性Ser40 位点的磷酸化。

体外研究

PHA-767491 20倍选择性作用于Cdk1, Cdk2 和 GSK3-β,50倍选择性作用于MK2和Cdk5，100倍选择性作用于 PLK1 和 CHK2。PHA-767491 抑制多种人类细胞系增殖，IC50为从作用于SF-268 细胞的0.86 μM 到作用于K562细胞的5.87 μM, 且按p53非依赖方式几乎显著诱导所有细胞凋亡，而5-FU 或Gemcitabine 只作用于一小部分细胞系。不同于现在的DNA合成抑制剂，5 μM PHA-767491 阻断 DNA 复制开始而不是复制叉的进展，归因于Cdc7 激酶和Mcm2 在Cdc7依赖性Ser40 位点的磷酸化受特定抑制。 3 μM PHA-767491 处理抗ABT-737的 OCI-LY1 和 SU-DHL-4 细胞，显著降低上调的Mcl-1水平，可能因为 Cdk9受抑制, 导致对ABT-737的敏感性恢复。 1 μM PHA-767491作用于静态慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞，可观察到直接线粒体依赖性的促凋亡效果，EC50为0.34-0.97 μM。5 μM PHA-767491 处理 CD154 和IL-4刺激的增殖CLL细胞，通过抑制Cdc7而不是触发细胞死亡而废除DNA合成。

生物活性

PHA-767491 (CAY10572, NMS 1116354)是一种有效的，ATP竞争性的，双重Cdc7/CDK9抑制剂，无细胞试验中IC50分别为10 nM和34 nM，比作用于CDK1/2和GSK3-β选择性高20倍左右，比作用于MK2和CDK5选择性高50倍，比作用于PLK1和CHK2选择性高100倍。

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