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劳拉替尼
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劳拉替尼
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CAS No. 1454846-35-5
分子式 C21H19FN6O2
分子量 406.41
英文名称 Lorlatinib (PF-06463922)
中文同义词 劳拉替尼;PF3922/劳拉替尼;劳拉替尼 劳拉替尼;洛拉替尼杂质(PF 06463922);罗拉替尼;劳拉替尼/洛拉替尼;3922劳拉替尼;化合物LORLATINIB
基本信息
产品名称
劳拉替尼
中文同义词
劳拉替尼,PF3922/劳拉替尼,劳拉替尼 劳拉替尼,洛拉替尼杂质(PF 06463922),罗拉替尼,劳拉替尼/洛拉替尼,3922劳拉替尼,化合物LORLATINIB
英文名称
Lorlatinib (PF-06463922)
英文同义词
(10R)-7-Amino-12-fluoro-10,15,16,17-tetrahydro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-2H-4,8-methenopyrazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile;Lorlatinib,PF-06463922;PF-06463922, Lorlatinib;(R)-26-amino-55-fluoro-11,4,7-trimethyl-6-oxo-11H-3-oxa-7-aza-2(3,5)-pyridina-1(4,3)-pyrazola-5(1,2)-benzenacyclooctaphane-15-carbonitrile;Lorlatinib(PF0643922);High Purity API Lorlatinib;Anaplastic lymphoma kinase (ALK);Lorlatinib Powder
CAS No.
1454846-35-5
分子式
C21H19FN6O2
分子量
406.41
EINECS号
813-704-5
MDL NO.
MFCD28144520
MOL
1454846-35-5.mol
性质
密度
1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
形态
Solid
沸点
675.0±55.0 °C(Predicted)
熔点
184-187°C
颜色
White to Off-White
稳定性
Hygroscopic
酸度系数(pKa)
6.05±0.40(Predicted)
溶解度
Chloroform (Slightly), Ethyl Acetate (Slightly)
储存条件
Hygroscopic, -20°C Freezer, Under inert atmosphere
用途
用途
劳拉替尼应该算是第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。劳拉替尼携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，可以接受众多EGFR抑制剂治疗，比如第一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美钠，第二代药物阿法替尼、达克替尼，第三代药物奥西替尼（AZD9291）——这些靶向药的有效率高达70%甚至更高，副作用也不大，是这类患者的治疗首选。
简介
劳拉替尼(PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。
靶点
TargetValue ROS1 (Cell-free assay) <0.02 nM(Ki) ALK (Cell-free assay) <0.07 nM(Ki) ALK (L1196M) (Cell-free assay) 0.07 nM(Ki) LTK (TYK1) (Cell-free assay) 2.7 nM FER (Cell-free assay) 3.3 nM
适应症
2017年4月27日，辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。
体内研究
在大鼠体内，PF-06463922显示出低血浆清除率，适度的分布容积，合理的半衰期，对低P-糖蛋白1介导的外排敏感性低，且生物利用度为100%。在体内，表达人CD74-ROS1 和 Fig-ROS1的NIH3T3异种移植模型中，PF-06463922表现出细胞减少性抗癌作用，通过抑制ROS1磷酸化和下游信号分子，以及对肿瘤中细胞周期蛋白D1的抑制发挥作用。在负荷肿瘤移植物，过表达EML4-ALK，EML4-ALK-L1196M，EML4-ALK-G1269A，EML4-ALK-G1202R 或NPM-ALK的小鼠体内，PF-06463922也表现出显著的抗肿瘤活性。
体外研究
PF-06463922对ALK和大量ALK临床突变型表现出显著的细胞活性，IC50范围为0.2 nM-77 nM。在含有SLC34A2-ROS1 融合物的HCC78人NSCLC细胞和表达人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1细胞中，PF-06463922显著抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡。 在含有非突变型ALK或突变型ALK融合物的NSCLC 细胞中，PF-06463922也表现出有效的生长抑制活性，并诱导细胞凋亡。
生物活性
劳拉替尼，Lorlatinib (PF-6463922)是一个强效的，双重 ALK/ROS1 的抑制剂，对ROS1, ALK (WT), 以及ALK (L1196M)的Ki分别为<0.02 nM, <0.07 nM, 和0.7 nM。PF-06463922 可诱导凋亡。
药理作用
劳拉替尼是一种ALK抑制剂。ALK 是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。1994 年，ALK 首次以NPM1-ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤（large-celllymphoma，ALCL）中被发现。ALK 基因位于人类染色体2p23，编码1620 个氨基酸的多肽，经过翻译后修饰，生成200～220 kDa 的成熟ALK 蛋白。ALK 由1030 个氨基酸组成的胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK 在各个物种中均高度保守，在成人大脑中表达的ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达，但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。ALK 可激活多个细胞内信号通路，包括磷脂酶Cγ，JAK 激酶、信号转导和转录激活因子（signaltransducer and activator of transcription-3，STAT3）、磷脂酰肌醇-3- 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin，mTOR）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。
晚期非小细胞肺癌治疗药物
携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，可以接受众多EGFR抑制剂治疗，比如第一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美钠，第二代药物阿法替尼、达克替尼，第三代药物奥西替尼（AZD9291）——这些靶向药的有效率高达70%甚至更高，副作用也不大，是这类患者的治疗首选。同理，携带ALK融合突变、ROS-1融合突变的晚期非小细胞肺癌、间变大B细胞淋巴瘤、小部分胶质瘤、小部分肉瘤患者，可以接受众多的ALK抑制剂治疗，比如第一代药物克唑替尼，第二代药物色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼（AP26113），第三代药物劳拉替尼等——这些靶向药的有效率高达80%甚至更高，副作用也不大，是这类患者的治疗首选。 2017年4月27日辉瑞宣布，FDA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib“突破性药物”的称号，用于二线治疗ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 辉瑞全球产品开发部，医学博士梅斯罗斯伯格说道：“这项研究证实了Lorlatinib对于治疗ALK阳性且治疗后进展的非小细胞癌NSCLC患者存在非凡潜力，为癌症患者提供了一个重要的治疗选择。辉瑞对于Lorlatinib的快速研发也体现其致力于靶向治疗，极大地满足患者的需求。我们期待与FDA加速审批这种疗法。” FDA此次的认定是基于lorlatinib的I/II期研究数据。
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