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阿卡替尼

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CAS No. 1420477-60-6

分子式 C26H23N7O2

分子量 465.51

英文名称 Acalabrutinib

中文同义词 4-[8-氨基-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-A]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基-苯甲酰胺;阿卡拉替尼;艾克替尼;阿卡卢替尼;阿可替尼;苯甲酰胺, 4-[8-氨基-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-A]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基-;阿卡替尼;BTK抑制剂(ACALABRUTINIB)

基本信息

产品名称

阿卡替尼

中文同义词

4-[8-氨基-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-A]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基-苯甲酰胺,阿卡拉替尼,艾克替尼,阿卡卢替尼,阿可替尼,苯甲酰胺, 4-[8-氨基-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-A]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基-,阿卡替尼,BTK抑制剂(ACALABRUTINIB)

英文名称

Acalabrutinib

英文同义词

ACP196;ACP-196;acalabrutinib;Benzamide, 4-[8-amino-3-[(2S)-1-(1-oxo-2-butyn-1-yl)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-2-pyridinyl-;ACP196,Acalabrutinib;4-[8-Amino-3-[(2S)-1-(1-oxo-2-butyn-1-yl)-2-pyrrolidinyl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-2-pyridinylbenzamide;EOS-60753;(S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-ynoylpyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide

CAS No.

1420477-60-6

分子式

C26H23N7O2

分子量

465.51

EINECS号

814-272-0

MDL NO.

MFCD29472294

MOL

1420477-60-6.mol

性质

密度

1.37±0.1 g/cm3(Predicted)

形态

固体

熔点

>133°C (dec.)

颜色

粘黄色

InChIKey

WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N

储存条件

Refrigerator

酸度系数(pKa)

11.47±0.70(Predicted)

SMILES

C(NC1=NC=CC=C1)(=O)C1=CC=C(C2=C3N(C([C@@H]4CCCN4C(=O)C#CC)=N2)C=CN=C3N)C=C1

溶解度

溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）

稳定性

可在-20°C的DMSO中的溶液下储存长达3个月。

用途

合成

含有N-（吡啶-3-基苯甲酰胺（S）-4-（8-氨基-3-（吡咯烷-2-）咪唑并[1,5-a]吡嗪基）-N-[吡啶-2-基]吡啶-2-基）苯甲酰胺的溶液（中间体2b，19.7 mg，0.049 mmol 9毫摩尔），向二氯甲烷（2 mL）中加入三乙胺（20 mg，0.197 mmol，0.027 mL）和（E）-4-（吡咯烷-1-基）丁-2-烯酸盐酸盐（9.45 mg，0.049 mmol）。将混合物在室温下搅拌30分钟。用水洗涤混合物，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。收集含有产物的馏分并将其干燥，得到（S，E）-4-（8-氨基-3-（1-（4-（吡咯烷-1-基）丁-2-烯基）吡咯烷-2-基）咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基）-N-（吡啶-2-基）苯甲酰胺。（S） -4-（8-氨基-3-（1-丁-2-炔基吡咯烷-2-基）咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基）-N-（吡啶-2-基）苯甲酰胺按照实施例2中所述的类似方式，由中间体2b中所述的化合物和2-丁酸制备该化合物，得到标题化合物阿卡替尼（10.5mg，18.0%）。m/z 466.1（m+H）+。图阿卡替尼的合成路线

用途

ACP-196是一种实验性抗癌药物，是一种选择性的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。该激酶传输来自B细胞受体（BCR）的信号，因此任何遗传性BTK突变都会导致B细胞免疫缺陷。因此，靶向B细胞信号传导的BTK抑制剂已显示出治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的巨大希望。Acalabrutinib是一种实验性的抗癌药物，也是一种选择性的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。这种激酶从b细胞受体(BCR)传递信号，因此任何BTK基因突变都会导致b细胞免疫缺陷。因此，靶向b细胞信号转导的BTK抑制剂在治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)方面显示出巨大的潜力。

简介

Acalabrutinib(ACP-196)是选择性的第二代BTK抑制剂，抑制B细胞表面原抗体信号通路的激活。它具有很好的靶标特异性，对BTK的选择性比对其他TEC激酶家族成员如ITK、TXK、BMK和TEC的选择性高323-, 94-, 19-, 9-倍。对EGFR没有活性。

靶点

TargetValue BTK (in a human whole-blood CD69 B cell activation assay) 3nM

体内研究

对小鼠进行ACP-196的口服处理，在CD19+脾细胞中抑制了anti-IgM诱导的CD86表达,此抑制作用为剂量依赖性，ED50为0.34 mg/kg。在处理后3h，ACP-196抑制了>90%的CD86表达水平。

体外研究

在初级人源慢性淋巴细胞白血病细胞的体外信号检测中，Acalabrutinib抑制下游靶标ERK、IKB、AKT的酪氨酸磷酸化。在9种与BTK半胱氨酸所在位置一致的激酶中，Acalabrutinib对BTK的选择性高于对其他激酶。Acalabrutinib不抑制EGFR、ITK和TEC，对EGFR在Y1068和Y1173位点的磷酸化没有影响。相对于ibrutinib，Acalabrutinib具有更高的IC50值，并几乎对 ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC以及YES1的激酶活性没有抑制作用。

作用机制

阿卡替尼是第2代小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制药。阿卡替尼及其代谢物ACP-5862与BTK活性部位第481位半胱氨酸残基形成共价结合，使BTK酶的活性受到抑制；而BTK作为B细胞抗原受体和细胞因子受体通道的信号分子。在B细胞中，BTK信号的活化是促使B细胞增殖、转运、趋化和黏附所必需的通道信号。阿卡替尼及其代谢物有选择性地阻断BTK通路，同时不破坏其他对血小板和免疫功能重要的分子通路，从而避免或者降低癌症疗法相关不良反应的产生。

生物活性

体外：ACP-196（Acalabrutinib）在原代人CLL细胞的体外信号传导测定中抑制ERK，IκB和AKT下游靶标的酪氨酸磷酸化。体内：在人CLL NSG异种移植模型中，ACP-196显示了靶向作用，包括PLCγ2，ERK的磷酸化降低和CLL细胞增殖的显着抑制。ACP-196显着降低小鼠脾脏中的肿瘤负荷。在TCL1过继转移模型中，ACP-196处理降低BTK，PLCγ2和S6的磷酸化。最值得注意的是，与接受载体的小鼠相比，acalabrutinib导致存活率显着增加。 ACP-196（每天两次100毫克）评估小鼠受损小动脉的血栓形成，表现出更强的抑制BTK选择性，几乎没有抑制血小板活性。

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