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米哚妥林
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首页 化学性质 120685-11-2
米哚妥林
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CAS No. 120685-11-2
分子式 C35H30N4O4
分子量 570.64
英文名称 Midostaurin
中文同义词 米哚妥林/PKC 412;米朵妥林;MIDOSTAURIN米哚妥林;苯甲酰基十字孢碱;米哚妥林,来源于星形孢菌素;米哚妥林;苯甲酰基十字孢碱(PKC-412);米哚妥林杂质
基本信息
产品名称
米哚妥林
中文同义词
米哚妥林/PKC 412,米朵妥林,MIDOSTAURIN米哚妥林,苯甲酰基十字孢碱,米哚妥林,来源于星形孢菌素,米哚妥林,苯甲酰基十字孢碱(PKC-412),米哚妥林杂质
英文名称
Midostaurin
英文同义词
CGP 41251MIDOSTAURIN(PKC412);N-((5S,6R,7R,9R)-6-Methoxy-14-oxo-5,6,7,8,9,14,15,16-octahydro-17-oxa-4b,9a,15-triaza-5,9-Methanodibenzo[b,h]cyclonona[jkl]cyclopenta[e]-as-indacen-7-yl)-N-MethylbenzaMide;PKC-412, CGP-41251;Midostaurin (PKC412);PKC412 (Midostaurin);CGP 41231;N-Benzoylstaurosporine;(Midostaurin) Benzoylstaurosporine
CAS No.
120685-11-2
分子式
C35H30N4O4
分子量
570.64
EINECS号
999-999-2
MDL NO.
MFCD12828879
MOL
120685-11-2.mol
性质
密度
1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
形态
Tan solid
熔点
235-260℃
颜色
White
酸度系数(pKa)
14.19±0.70(Predicted)
溶解度
Soluble in DMSO (15 mg/ml), MDC (10 mg/ml), methanol (5 mg/ml), 100% ethanol (2.5 mg/ml), and DMF (20 mg/ml).
稳定性
Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO or ethanol may be stored at -20°C for up to 2 months.
储存条件
Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
用途
概述
米哚妥林 (MS)是1977年从海洋链霉菌星形孢菌素培养液中分离的一种吲哚咔唑生物碱———十字孢碱(staurosporine)经结构改造获得的活性衍生物，中文俗称为4＇-N-苯甲酰胺基-十字孢碱。米哚妥林是多重酪氨酸激酶受体的抑制药，美国食品药品管理局(FDA)于2016年2月19日授予米哚妥林与其他化学治疗(化疗)药联用，治疗新诊断为FLT3基因突变的AML成年患者突破性治疗药的地位，并给予快速通道审评的待遇。2017年4月28日获得美国FDA批准上市，商品名为Ｒydapt。此外，同时获批还可用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等适应证。
用途
米哚妥林通过抑制蛋白激酶C、激酶插入结构域受体和C-kit具有抗增殖特性。
靶点
TargetValue PKCα (Cell-free assay) 22 nM PKCγ (Cell-free assay) 24 nM PKCβ1 (Cell-free assay) 30 nM PKCβ2 (Cell-free assay) 31 nM PPK (Cell-free assay) 38 nM
药效学
米哚妥林的药动学显示出依时性特征，开始服药的第1周，血浆药物谷浓度(Cmin)开始上升，约4周后，达到Cmin的最高值，其后，下降至稳态；活性代谢物CGP62221有类似的趋势；而另一个代谢物CGP52421恰好相反，血浆药物浓度持续增加，4周后达到稳态。进食时口服米哚妥林50或100mg，bid，米哚妥林及其代谢物CGP62221和CGP52421的Cmin最高值和稳态相似，但其Cmin和AUC0-168h的均值与SD分别仅为空腹服药的(38±7)%、(28±3)%和(22±5)%。
体内研究
Midostaurin(pkc412) 除了直接抑制肿瘤细胞增殖（通过作用于PKCs），还通过抑制肿瘤血管生成（通过作用于VEGF受体酪氨酸激酶）来抑制肿瘤的生长。Midostaurin(pkc412)与细胞毒性剂，包括Doxorubicin, Cyclophosphamide, Cisplatin 和 Gemcitabine协同作用，产生的抗血管生成作用可能有助于抗转移和广泛的抗肿瘤活性。Midostaurin(pkc412)口服给药，最大耐受剂量为300 mg/kg以上。
体外研究
Midostaurin(pkc412)是一种广谱的蛋白激酶抑制剂。Midostaurin(pkc412)强烈与常规PKC-α, -β 和 -γ, PDGFRβ, VEGF-R2, VEGF-R1，及CDK 1-cyclin B复合物的ATP结合位点相互作用。Midostaurin(pkc412)在相似的亚微摩尔浓度时，在体外抑制多种人类和动物细胞系的生长。Midostaurin(pkc412) 在体外也有效抑制胶质母细胞瘤增殖，且诱导细胞在G2/M期累积，并形成巨核，具有广泛的碎片和凋亡小体。Midostaurin(pkc412)在体外能够逆转肿瘤细胞中p-糖蛋白介导的多药耐药性。
作用机制
米哚妥林是多重酪氨酸激酶受体的小分子抑制药。体外生化或细胞试验表明，米哚妥林及其人体内主要活性代谢物CGP62221和CGP52421有抑制野生型FLT3基因、FLT3-ITD突变和酪氨酸激酶结构域(tyrosinekinasedomain，TKD)突变、酪氨酸蛋白激酶KIT基因(tyrosine-proteinkinaseKit，KIT)的野生型和D816V突变体、血小板衍生生长因子受体α/β(plateletderivedgrowthfactorreceptor，PDGFＲα/β)、血管内皮生长因子受体-2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFＲ-2)及丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)族成员的活性。米哚妥林显示抑制FLT3基因受体信号和细胞增殖的能力，诱导白血病细胞表达ITD和TKD突变体的FLT3受体凋亡或过量表达野生型FLT3和血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF)受体细胞。米哚妥林也抑制肥大细胞KIT信号、细胞增殖和组胺释放的能力，并诱导细胞凋亡。
生物活性
Midostaurin (pkc412, CGP 41251) 是一种多靶点激酶抑制剂，作用于PKCα/β/γ， Syk， Flk-1， Akt， PKA， c-Kit， c-Fgr， c-Src， FLT3， PDFRβ和VEGFR1/2，IC50为80-500 nM。
安全信息
海关编码
2932999099
危险品标志
T
危险类别码
36/37/38
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广州隽沐生物科技股份有限公司
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